Un nuovo meccanismo contro il cancro: accumulo di RNA difettosi

Il cancro può derivare da mutazioni in molti geni diversi. Una nuova ricerca del Boston Children's Hospital e del Dana-Farber Cancer Institute individua un gene che, quando mutato, provoca il cancro attraverso un meccanismo mai visto prima: l'incapacità delle cellule di smaltire la propria spazzatura, vale a dire filamenti di RNA difettosi.

Questo meccanismo sembra colpire molti tumori maligni diversi e potrebbe presentare una serie completamente nuova di bersagli del cancro. I risultati sono stati pubblicati il ​​21 aprile sulla rivista Science.

Mentre studiava il pesce zebra, Megan Insco, MD, PhD, nel laboratorio di Leonard Zon, MD, al Boston Children's, ha identificato un gene che sopprime il tumore chiamato CDK13 che, quando mutato, ha accelerato lo sviluppo del melanoma. Lo stesso gene era mutato anche in molti melanomi umani, ha scoperto.

Ma ciò che è veramente sorprendente è stato il modo in cui la mutazione CDK13 provoca il cancro. Esaminando gli RNA prodotti dalle cellule di melanoma, Insco ha visto, con sua sorpresa, più RNA corti e difettosi. Ha immediatamente condiviso questa strana scoperta con Zon.

"Ho detto: 'è decisamente interessante'", ricorda Zon, direttore del programma di ricerca sulle cellule staminali del Boston Children's e membro del Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center. "Ci sono voluti anni per capire cosa significasse."

È normale che le cellule producano una piccola quantità di RNA corti e difettosi. Ma normalmente, i meccanismi di sorveglianza nel nucleo cellulare li individuano e li eliminano.

"Ci sono centinaia di passaggi per produrre RNA e talvolta non tutto va bene", spiega Insco, che ora gestisce il proprio laboratorio alla Dana-Farber. "Sono errori che di solito vengono scartati. In questo caso, abbiamo scoperto che la cellula non li stava ripulendo. L'aspirapolvere era rotto, quindi gli RNA si stavano accumulando."

Queste molecole di RNA “spazzatura”, da sole, hanno accelerato notevolmente la progressione del melanoma. (Nel suo laboratorio, Insco esaminerà se l’effetto è dovuto agli RNA stessi o alle proteine ​​anomale prodotte dagli RNA.)

Insco ha inoltre dimostrato che CDK13 è al centro del sistema di sorveglianza/pulizia dell'RNA della cellula. Modifica una proteina chiamata ZC3H14 che a sua volta recluta un complesso di proteine ​​per svolgere il lavoro. Ha scoperto che CDK13 funziona allo stesso modo nel pesce zebra, nel topo e nelle cellule umane.

Nel complesso, il lavoro suggerisce che il CDK13 o le proteine ​​che regola potrebbero essere potenzialmente presi di mira per il trattamento di più tumori. Solo nel melanoma, il 21% dei tumori umani esaminati dal team presentavano mutazioni nel CDK13 o in una delle proteine ​​a valle di esso. Il team ha anche trovato mutazioni in CDK13, ZC3H14 o proteine ​​correlate in altri tumori umani, tra cui il cancro della pelle non melanoma, il cancro dell’endometrio, l’adenocarcinoma del colon e il cancro del polmone a piccole cellule.

"Esiste un meccanismo di pulizia che non funziona in questi tumori", afferma Zon. "Definire ulteriormente il modo in cui gli RNA vengono controllati ed elaborati nel cancro sarà una questione importante per lo sviluppo di terapie".

Scopri di più sulla ricerca nello Zon Lab.

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