Cloto in Osx+

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 155 (2022) Citare questo articolo

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I difetti ossei maxillo-facciali sono comunemente osservati nella pratica clinica. Una comprensione più chiara della rete regolatoria che dirige la formazione ossea maxillo-facciale promuoverà lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la rigenerazione ossea. La via di segnalazione del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) è fondamentale per lo sviluppo dell’osso maxillo-facciale. Klotho, una proteina transmembrana di tipo I, è un componente importante dei complessi recettoriali dell'FGF. Studi recenti hanno riportato la presenza dell'espressione di Klotho nell'osso. Tuttavia, il ruolo di Klotho nello sviluppo e nella riparazione cranioscheletrica rimane sconosciuto. Qui, utilizziamo una strategia genetica per segnalare che l'eliminazione di Klotho nei progenitori mesenchimali Osx-positivi porta ad una significativa riduzione dell'osteogenesi in condizioni fisiologiche e patologiche. I progenitori mensenchimali carenti di Klotho sopprimono anche l'osteoclastogenesi in vitro e in vivo. In condizioni di infiammazione e perdita ossea indotta da trauma, scopriamo che Klotho esercita una funzione inibitoria sulla segnalazione TNFR indotta dall'infiammazione attenuando l'espressione di Rankl. Ancora più importante, mostriamo per la prima volta che Klotho è presente nell’osso alveolare umano, con un modello di espressione distinto sia in condizioni normali che patologiche. In sintesi, i nostri risultati identificano il meccanismo mediante il quale Klotho espresso nei progenitori mensenchimali Osx+ controlla la differenziazione degli osteoblasti e l'osteoclastogenesi durante la formazione e la riparazione dell'osso alveolare mandibolare. La segnalazione mediata da Klotho è una componente importante del rimodellamento e della rigenerazione dell'osso alveolare. Potrebbe anche essere un obiettivo per future terapie.

L'osso maxillo-facciale ha funzioni fisiologiche cruciali, come la formazione della struttura facciale, la protezione dei sistemi digestivo e respiratorio e il supporto dei tessuti molli adiacenti e delle strutture dentali.1 I difetti ossei nella regione maxillo-facciale sono spesso osservati nella pratica clinica. Le cause più comuni includono infiammazioni, traumi, cancro orale e difetti congeniti alla nascita.2 Il trattamento dei difetti e la rigenerazione dell'osso è sempre stato impegnativo a causa delle sue caratteristiche uniche, dei requisiti estetici dello scheletro facciale e dei significativi cambiamenti fisici che possono portare al disagio psicosociale.3 Esistono evidenti differenze tra le ossa maxillofacciali e la maggior parte delle altre ossa a causa della loro origine embrionale distintiva, della formazione ossea e della struttura.4 Pertanto, chiarire i meccanismi di sviluppo e riparazione dello scheletro maxillofacciale è essenziale per consentire l'innovazione nelle strategie terapeutiche per il trattamento dei difetti ossei maxillo-facciali.

La via di segnalazione del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) è essenziale nello sviluppo dell’osso maxillo-facciale. Le mutazioni dei geni umani nei recettori FGF sono state identificate come cause di molteplici anomalie nella crescita e nello sviluppo dello scheletro craniofacciale.5 Klotho (KL) è una proteina transmembrana di tipo I che è un componente essenziale dei complessi del recettore FGF 1 (FGFR1).6 Il ruolo principale di Klotho ancorato alla membrana è quello di agire come corecettore per il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) poiché aumenta la capacità di legame di FGFR1 a FGF23. FGF23 è un ormone secreto principalmente dagli osteociti e dagli osteoblasti e serve a mantenere l'omeostasi degli ioni minerali.7 Klotho è espresso prevalentemente nel rene, nella ghiandola paratiroidea e nel plesso coroideo.8 Studi recenti hanno identificato le trascrizioni di Klotho nell'osso, il che implica una significativa presenza locale di Klotho. funzione regolatoria di Klotho nel metabolismo osseo.9 I topi klotho-ipomorfi hanno una bassa massa ossea e un ridotto turnover osseo.6 Tuttavia, è stato difficile distinguere se questo fenotipo fosse dovuto a un difetto funzionale cellula-autonomo di Klotho nell'osso o a cambiamenti sistemici a causa di iperfosfatemia e ipervitaminosi D. Un altro studio ha utilizzato Prx1Cre per ablare condizionatamente Klotho nelle cellule staminali mesenchimali. I topi Prx1Cre;KLfl/fl hanno rivelato un fenotipo scheletrico paragonabile ai controlli; ma questi topi non sono riusciti ad aumentare l'espressione di FGF23 nello scheletro in condizioni uremiche.10 Dalla scoperta di Klotho negli osteociti,9 Komaba et al. ha dimostrato che l'ablazione Klotho specifica per gli osteociti ha comportato un notevole aumento della formazione ossea abbinato ad una maggiore attività degli osteoblasti.11 La discrepanza nel fenotipo scheletrico di questi modelli murini era probabilmente dovuta a un ruolo distinto di Klotho in diverse popolazioni di cellule ossee.