ANGPTL7, un bersaglio terapeutico per l'aumento della pressione intraoculare e il glaucoma

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1051 (2022) Citare questo articolo

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Il glaucoma è una delle principali cause di cecità. Gli attuali farmaci per il glaucoma agiscono abbassando la pressione intraoculare (PIO), un fattore di rischio per il glaucoma, ma la maggior parte dei trattamenti non mirano direttamente ai cambiamenti patologici che portano ad un aumento della PIO, che può manifestarsi come resistenza ai farmaci man mano che la malattia progredisce. Per identificare i modulatori fisiologici della IOP, abbiamo eseguito un'analisi di associazione a livello di genoma ed esoma in> 129.000 individui con misurazioni della IOP e abbiamo esteso questi risultati a un'analisi del rischio di glaucoma. Riportiamo l'identificazione e la caratterizzazione funzionale di rare varianti di codifica (comprese le varianti con perdita di funzione) in ANGPTL7 associate alla riduzione della IOP e alla protezione dal glaucoma. Abbiamo convalidato i risultati della genetica umana nei topi stabilendo che i topi knockout per Angptl7 hanno una IOP basale inferiore (~ 2 mmHg) rispetto ai topi selvatici, con una tendenza verso una IOP inferiore anche negli eterozigoti. Al contrario, l'aumento dei livelli di Angptl7 murino tramite iniezione negli occhi del topo aumenta la IOP. Mostriamo anche che il silenziamento acuto di Angptl7 nei topi adulti abbassa la IOP (~ 2–4 mmHg), riproducendo le osservazioni nei topi knockout. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono che ANGPTL7 è importante per l’omeostasi della IOP ed è suscettibile di modulazione terapeutica per aiutare a mantenere una IOP sana che può prevenire l’insorgenza o rallentare la progressione del glaucoma.

Il glaucoma è una delle principali cause di cecità irreversibile, con una prevalenza globale del 3,54% negli individui di età compresa tra 40 e 80 anni, e si prevede che colpirà più di 111,8 milioni di persone entro il 20401. Classificato come una malattia neurodegenerativa, il glaucoma è caratterizzato dalla progressiva perdita delle cellule gangliari della retina nell'occhio e assottigliamento del bordo neuroretinico della testa del nervo ottico. Gli individui affetti presentano nella maggior parte dei casi una perdita del campo visivo accompagnata da un aumento della pressione intraoculare (IOP)2. Il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) è il sottotipo di glaucoma più comune e ha la prevalenza più alta negli individui di origine africana (prevalenza del 4,2% in Africa1).

Gli individui a maggior rischio di POAG hanno più di 60 anni, hanno una storia familiare di glaucoma o soffrono di miopia elevata3,4,5,6. Le caratteristiche anatomiche e fisiologiche oculari misurabili, tra cui il basso spessore corneale centrale (CCT), l'aumento del rapporto coppa-disco e l'elevata pressione intraoculare (IOP)7 sono correlati con un aumento del rischio di glaucoma e, come il glaucoma8, sono altamente ereditabili4,9,10, 11,12,13. Pertanto, questi fattori di rischio quantitativi, se misurati su un gran numero di individui, possono fornire un set di dati ben nutrito per studi genetici per chiarire l’eziologia del rischio e della progressione del glaucoma. L'ultimo studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) della IOP ha incluso più di 130.000 individui e ha aumentato il conteggio dei loci associati alla IOP a oltre 10.014,15. Un precedente GWAS16 aveva riportato che circa l’89% dei loci associati alla IOP a livello significativo a livello dell’intero genoma mostrava effetti direzionalmente coerenti sul rischio di glaucoma, rafforzando così l’utilità dei fattori di rischio quantitativi nella scoperta del gene per il glaucoma.

L'abbassamento della IOP è il pilastro di tutte le terapie per il glaucoma poiché la IOP continua a essere l'unico fattore di rischio modificabile per l'insorgenza o la progressione del glaucoma. Sebbene siano disponibili molti agenti topici efficaci per la riduzione della PIO in diverse classi di farmaci, essi presentano importanti inconvenienti, tra cui la scarsa compliance dovuta ai frequenti requisiti di dosaggio e agli effetti collaterali17. Si osserva anche un calo dell’efficacia nel tempo e la conseguente necessità di un incremento del trattamento, forse in parte perché la maggior parte dei farmaci in uso non affronta i cambiamenti fisiopatologici nel sito primario della regolazione della PIO e dell’uscita dell’umor acqueo dall’occhio, il trabecolato (TM). ). Queste limitazioni comportano che un’ampia percentuale di regimi di trattamento del glaucoma comprendano più di un agente terapeutico e che i pazienti cambino frequentemente i farmaci o richiedano un’escalation del trattamento che, in ultima analisi, comporta un intervento chirurgico invasivo per mantenere una IOP clinicamente accettabile18. Pertanto, nel trattamento del glaucoma rimane una sostanziale esigenza insoddisfatta di identificare nuovi bersagli terapeutici che offrano nuovi meccanismi d’azione, nonché piattaforme di trattamento che possano offrire maggiore durabilità e tollerabilità senza compromettere la sicurezza.