Gli agonisti TLR5 potenziano gli anti

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 31 (2023) Citare questo articolo

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La resistenza primaria e adattativa alle terapie dei checkpoint immunitari (TIC) rappresenta un ostacolo considerevole al raggiungimento di una migliore sopravvivenza globale. Gli attivatori immunitari innati sono stati attivamente perseguiti per il loro potenziale antitumorale. Qui riportiamo che un modello murino di carcinoma mammario singenico 4T1 per carcinoma mammario triplo negativo altamente refrattario accertato ha mostrato una maggiore sopravvivenza quando trattato intra-tumoralmente con la flagellina agonista TLR5 o CBLB502, un derivato della flagellina, in combinazione con anticorpi diretti contro CTLA-4 e PD-1. Topi sopravvissuti a lungo termine hanno mostrato memoria immunologica dopo il re-challenge del tumore e un caratteristico profilo di citochine immunitarie attivanti che hanno coinvolto sia l'immunità innata che quella adattativa. Bassi livelli sierici di G-CSF e CXCL5 (così come livelli elevati di IL-15) erano candidati biomarcatori predittivi correlati a una maggiore sopravvivenza. Il potenziamento dell'ICT indotto da CBLB502 è stato osservato anche nei tumori del melanoma B16-F10 scarsamente immunogenici. La terapia combinata con checkpoint immunitario e agonisti TLR5 può offrire una nuova strategia terapeutica per il trattamento dei tumori solidi refrattari alle ICT.

Le terapie immunitarie (TIC) hanno aperto nuove vie terapeutiche contro il cancro con effetti curativi duraturi1,2. Due regolatori del checkpoint immunitario ben caratterizzati presi di mira nelle ICT sono PD-1 e CTLA-43,4. PD-1 modula l'attività immunitaria inibendo l'apoptosi dei T-reg immunosoppressori e promuovendo l'apoptosi delle cellule T antigene-specifiche5. È noto anche che PD-1 inibisce l'attivazione delle cellule B6. Al contrario, si ritiene che CTLA-4 interferisca con l'attivazione delle cellule T4,5. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da cancro non risponde a questi trattamenti o presenta recidive dopo un periodo di risposta7. Un tema comune prevalente nei meccanismi di resistenza è l’incapacità di suscitare una risposta adattativa duratura a causa di carenze in uno qualsiasi dei numerosi passaggi del processo di presentazione dell’antigene tumorale. Si ritiene che queste carenze siano probabilmente causate da una bassa espressione proteica antigenica intrinseca o acquisita e/o dal disaccoppiamento dei segnali di presentazione dell'antigene nelle cellule tumorali o nel microambiente tumorale e dall'attivazione immunitaria. Indipendentemente dai meccanismi di resistenza, è possibile che l’attivazione diretta dell’immunità innata possa innescare una risposta immunitaria in grado di superare la resistenza del tumore alle terapie basate sui checkpoint immunitari8.

Prove recenti indicano che le terapie che sfruttano l’immunità innata mostrano un promettente potenziale antitumorale9. In numerosi studi, la Salmonella typhimurium, un batterio intracellulare flagellato e facoltativo, induce la regressione del tumore in modelli preclinici10,11,12,13,14,15,16,17. Basandosi su questo concetto, sono in corso studi terapeutici con le specie Salmonella (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03762291). Gli effetti terapeutici della Salmonella sono probabilmente guidati dall'antigenicità dei batteri e dall'attivazione del riconoscimento immunomediato dell'ospite di modelli molecolari associati ai patogeni da parte dei recettori Toll-like (TLR)14,18,19,20. Non sorprende che sia stato dimostrato che molti agonisti dei TLR stimolano l'attività antitumorale21,22,23,24. In particolare, il trattamento con flagellina batterica, un agonista TLR525, determina potenti risposte antitumorali in vari modelli di xenotrapianto per cancro del colon, della mammella e della prostata, nonché in una serie di modelli di tumore spontaneo del topo23,26,27,28,29,30, 31. È interessante notare che livelli più elevati di espressione di Tlr5 sono correlati con una maggiore sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro al seno, ai polmoni e alle ovaie32. Sebbene i meccanismi precisi degli effetti antitumorali mediati da TLR5 restino da chiarire, è noto che TLR5 media le risposte immunitarie innate contro la flagellina batterica25, probabilmente attraverso l'attivazione di vie proinfiammatorie, incluso NF-κB26,32,33. È interessante notare che TLR5 può anche mediare l'attivazione immunitaria adattativa agendo come recettore costimolatorio sulle cellule T CD4+ in modo analogo al ruolo costimolatorio del CD28 durante l'attivazione delle cellule T CD4+ naïve34. Pertanto, è possibile che le risposte antitumorali siano un effetto collaterale della risposta immunitaria dell’ospite alla flagellina. La risposta immunogenica mediata da TLR5 ha portato all'esplorazione di reagenti derivati ​​dalla flagellina adatti per l'applicazione clinica. CBLB502 (Entolimod) è un frammento proteico flagellinico ricombinante derivato da Salmonella enterica, che agisce come agonista TLR5 e attivatore della risposta infiammatoria NF-κB35,36. In numerosi studi preclinici, il trattamento con CBLB502 ha mostrato effetti antitumorali e antimetastatici attraverso l'attivazione di componenti del sistema immunitario innato37,38,39,40,41. È stata dimostrata una somministrazione sistemica sicura di CBLB502 nei roditori, nei primati non umani e negli esseri umani35,42,43 (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01527136), un progresso potenzialmente significativo rispetto al trattamento con agonisti di altri membri della famiglia TLR nel contesto della terapia antitumorale44,45,46 (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT00960752). Qui abbiamo esplorato combinazioni di agonisti TLR5 e terapia del checkpoint immunitario (ICT) utilizzando il modello di tumore solido immunogenico del cancro al seno 4T1 e il modello di tumore del melanoma B16-F10 scarsamente immunogenico, entrambi tumori altamente aggressivi e refrattari alle terapie standard47,48,49. Qualsiasi dimostrazione di sopravvissuti a lungo termine in questi modelli sarebbe considerata un progresso degno di ulteriori sforzi di traduzione.