Tauopatie: nuove prospettive e sfide

Neurodegenerazione molecolare, volume 17, numero articolo: 28 (2022) Citare questo articolo

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Le tauopatie sono una classe di malattie neurodegenerative caratterizzate da inclusioni tau-positive neuronali e/o gliali.

Clinicamente, le tauopatie possono presentarsi con una gamma di fenotipi che includono disturbi cognitivi/comportamentali, disturbi del movimento, disturbi del linguaggio e sintomi amnesici aspecifici in età avanzata. Dal punto di vista patologico, le taupatie possono essere classificate in base alle isoforme tau predominanti presenti nei corpi inclusi (vale a dire, 3R, 4R o rapporto uguale 3R:4R). L'imaging, il liquido cerebrospinale (CSF) e i biomarcatori tau nel sangue hanno il potenziale per essere utilizzati come strategia diagnostica di routine e nella valutazione dei pazienti con tauopatie. Poiché le tauopatie sono fortemente legate neuropatologicamente e geneticamente alle anomalie della proteina tau, vi è un crescente interesse nel perseguire terapie mirate alla tau per questi disturbi. Qui sintetizziamo le lezioni emergenti sulle tauopatie provenienti da studi clinici, patologici, genetici e sperimentali verso un concetto unificato di questi disturbi che possa accelerare le terapie.

Poiché le tauopatie sono ancora malattie incurabili, sono stati compiuti sforzi per descrivere le caratteristiche cliniche e patologiche, identificare i biomarcatori, chiarire la patogenesi sottostante per ottenere una diagnosi precoce e sviluppare terapie modificanti la malattia.

"Tauopatie" è stato coniato come una parola generica che descrive alcune malattie neurodegenerative [1], caratterizzate da depositi di tau nel cervello (principalmente nei neuroni, anche nelle cellule gliali e nello spazio extracellulare), con sintomi di demenza e parkinsonismo. Attualmente sono state identificate più di 26 diverse taupatie [2]. A seconda delle principali isoforme di tau che compaiono negli aggregati, le tauopatie sono solitamente classificate in tauopatie 3R (con tau principalmente 3R), tauopatie 4R (con tau principalmente 4R) e tauopatie 3R/4R (con un rapporto approssimativamente uguale tra 3R tau e 4R tau). . Inoltre, nelle tauopatie primarie, la tau è la componente principale e prominente della patologia, come la PiD (malattia di Pick), la PSP (paralisi sopranucleare progressiva), la CBD (degenerazione corticobasale) e l'AGD (malattia dei grani argirofili). Mentre nelle tauopatie secondarie, l'aggregazione tau è considerata una risposta ad altre proteine ​​o eventi patologici [2], come l'amiloide-beta (Aβ) nell'AD (morbo di Alzheimer) e lesioni cerebrali ripetitive nella CTE (encefalopatia traumatica cronica).

Le taupatie presentano sintomi vari, manifestazioni complicate e patologie che si sovrappongono. Inoltre, i meccanismi alla base della neurodegenerazione delle tauopatie sono complessi, tra cui le forme patologiche di tau, l'aggregazione e la propagazione di tau possono svolgere un ruolo importante. Sebbene il rischio di tauopatie sia parzialmente attribuito alla genetica, lo studio delle varianti genetiche correlate aiuta a comprendere i meccanismi della malattia. Al giorno d'oggi, i biomarcatori e gli studi preclinici sono di grande aiuto nella diagnosi e nel trattamento delle tauopatie. In questa recensione, riassumiamo i recenti rapporti sull’epidemiologia, i fenotipi clinici, la patologia, la genetica e lo sviluppo e le sfide dei biomarcatori e delle terapie correlati alla tau.

Tau è codificato dal gene della proteina tau associata ai microtubuli (MAPT), che si trova sul cromosoma 17q21.3, contenente 16 esoni. Nel suo precursore RNA messaggero (pre-mRNA), lo splicing alternativo dell'esone 2 (E2), E3 ed E10 genera sei isoforme tau e l'intervallo di lunghezza della proteina tau è compreso tra 352 e 441 aminoacidi [1] (Fig. 1) . A seconda dell'esistenza di tre o quattro ripetizioni di MTBD (domini di legame dei microtubuli), tau può essere classificato in 3R tau (esclusione dell'esone 10) e 4R tau (inclusione dell'esone 10) [1, 3]. Nessuna isoforma contiene un E3 isolato senza E2. I livelli delle isoforme 3R e 4R sono approssimativamente uguali nel cervello umano adulto [4]. Un'altra isoforma di tau meno discussa è Big tau, anch'essa generata dallo splicing alternativo del pre-mRNA del gene MAPT. Ha un E4a in più, che porta al suo peso molecolare più elevato ~ 110 kDa. A causa delle sue grandi dimensioni e dei pochi siti fosforilati, si ipotizza che Big tau abbia una minore propensione a formare misfolding patologici. Questa teoria è in linea con il PNS (sistema nervoso periferico) risparmiato nelle tauopatie, dove si esprime principalmente il Big tau [5].